Полит.ру: Геномы и эволюция

2013-12-08

Мы публикуем полную стенограмму лекции, прочитанной доктором биологических наук, кандидатом физико-математических наук, заведующим лабораторией, зам. директора по науке Института проблем передачи информации РАН, профессором Факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ Михаилом Гельфандом 10 апреля 2008 года в клубе – литературном кафе Bilingua в рамках проекта «Публичные лекции «Полит.ру»». Лекция стала продолжением цикла (начало - выступление Кирилла Еськова "Палеонтология и макроэволюция"), призванного познакомить с современным состоянием естествознания.

Михаил Гельфанд - один из наиболее известных молодых российских ученых в сфере естествознания - как своей исследовательской работой, так и общественно-научной деятельностью. Научные интересы: сравнительная геномика, метагеномика, метаболическая реконструкция и функциональная аннотация генов и геномов, поиск регуляторных сигналов, эволюция метаболических путей и регуляторных систем, альтернативный сплайсинг, статистика последовательностей ДНК. Кандидат физико-математических наук (биофизика), Институт теоретической и экспериментальной Биофизики, Пущино "Предсказание сайтов сплайсинга и белок-кодирующих областей в ДНК высших эукариот" (1993), доктор биологических наук (молекулярная биология), ГосНИИ Генетики и селекции промышленных микроорганизмов, Москва. "Компьютерный анализ и предсказание функциональных особенностей последовательностей ДНК" (1998), профессор по специальности "Биоинформатика" (2007). М.Гельфанд - член редколлегии множества журналов в сфере молекулярной биологии и биоинформатики, лауреат научных премий, автор порядка двух сотен публикаций (список см. на официальной странице ученого)
Я так же, как Кирилл Юрьевич Еськов, начну с некоторой полемики, а потом уже буду говорить что-то более содержательное. Многие люди считают доблестью сказать, что они не верят в эволюционную теорию Дарвина. Это не хорошо и не плохо, но в этом высказывании каждое слово лукавое. Во-первых, слово «верю». Как это обычно произносят: «Вы верите в Дарвина, а я верю в Бога». Ну, и дальше начинается спор, чья вера круче. Однако когда это слово произносят ученые, это означает примерно следующее: «Я ознакомился с этой теорией, посмотрел, кто с ней спорит, какими фактами она опровергается, а какими подтверждается, и я с ней согласен». Так длинно никто не говорит, а говорят «я верю». И из-за этого возникает довольно неприятное терминологическое смещение, потому что спор сразу имеет опасность сместиться на какой-то эзотерический уровень, что и не поучительно, и толку от этого никакого нет
Потом, «эволюционная теория Дарвина». Все очень любят цепляться к слову «теория». Говорят: «У вас же теория, она же не доказана. Когда она будет не «теория», а «наука», тогда и приходите». На самом деле, теория Дарвина, это, во-первых, уже не совсем «Дарвина», и об этом я еще скажу, а, во-вторых, это исторический термин, точно так же, как была квантовая теория, а теперь это «квантовая физика», и про теорию уже и разговоров нет. И здесь ситуация такая же, просто слово «теория» осталось от прошлого.
И теперь про теорию Дарвина. На прошлой лекции этого цикла вышел замечательный человек, который раза три спрашивал Кирилла Юрьевича: «ну все-таки Дарвин же был неправ?» Со времен Дарвина (12.02.1809 – 19.04.1882) прошло 150 лет – как раз сейчас начнутся всякие юбилеи – и понятно, что 150 лет назад люди знали биологию хуже, чем сейчас, и что можно цепляться к мелочам и говорить «Вот, вы с этим Дарвином носитесь, а у него и это неправильно, и то тоже неправильно». Это, на самом деле, опять подмена понятий: спор идет не на том поле.
И, наконец, слово «эволюционная»: естественно, мы будем говорить про эволюцию, и я попробую потом про это поговорить подробнее. Про эволюцию можно говорить с совершенно разных позиций. Нормально это понимать так: живые существа могут меняться довольно сильно и, несмотря на обилие видов, они связаны непрерывной цепочкой изменений. Есть ортодоксы, как поп Сысоев, который просто повесил у себя на сайте анафему тем, кто учит теории Дарвина, смущая этим неокрепшие души. Есть более тонкие люди вроде дьякона Кураева, которые говорят, что нет, конечно, не нужно понимать Библию настолько буквально, «все строго за шесть календарных дней», и «сотворил человека из глины» тоже можно понимать метафорически: под глиной нужно понимать обезьяну, а под сотворением – превращение ее в человека. Примечательно, между собой эти два деятеля не спорят, и друг друга в полемике не упоминают, но зато Кураев, когда говорит про тех, кто понимает Библию буквально, предпочитает говорить о «протестантских креационистах». А дальше оба цитируют высказывания отцов церкви, и про каждое подробно выясняют, нужно понимать его буквально, и тогда анафема, или не буквально, и тогда можно говорить про эволюцию. Вот такие научные споры.
На этом я прекращу эту филиппику и расскажу о чем-нибудь более содержательном. Те основные идеи, которые сформулировал Чарльз Дарвин в книге «Происхождение видов путем естественного отбора» (1859) и Альфред Уоллес (Wallace, 1823-1913) в брошюре, которая я не помню, как называлась (ред. - "Вклад в теорию естественного отбора", 1870), это, во-первых, эволюция в собственно узком смысле, то, что виды могут переходить друг в друга и накапливать серьезные изменения, а, во-вторых, то, что эти изменения происходят под действием естественного отбора. И классический дарвинизм на этом, насколько я понимаю, и заканчивается. Есть альтернативные попытки объяснения эволюции: стремление живых существ к совершенству и т.д. Но они происходят оттого, что очень трудно себе представить психологически, что, накапливая такие маленькие изменения, можно дойти до изменений радикальных. Мне кажется, что это вызывается то ли недостатком, то ли избытком воображения, и еще тем, что жизненный опыт человека не позволяет ему думать и представлять себе большие отрезки времен, скажем, миллион лет. А кошка не превращается в собаку за 50 лет, и в этом нет ничего удивительного, или, точнее, общий предок кошки с собакой не превращается ни в кошку, ни в собаку за такое время. Если лучше сформулировать, то людям кажется, что таким случайным отбором и мелкими различиями нельзя достичь различий глобальных. Как оно так получается, я еще буду рассказывать.
А первая проблема дарвинизма, с которой он столкнулся, это то, что непонятно, на что и как этот отбор действует. Понятно, что, если у тебя длиннее ноги, то ты быстрее бегаешь, но неясно, как это может закрепиться в последующих поколениях. У Дарвина, по-видимому, никаких идей на этот счет не было. Есть замечательная легенда, что в бумагах Дарвина нашли нераспечатанное письмо от Менделя (Mendel, Gregor Johann) (1822-1884), т.е., от человека, который стал отцом современной генетики. Но, по всей видимости, хотя они действительно были почти современниками, это неправда, потому что, во-первых, не находили никакого письма, а во-вторых, из психологических соображений, потому что про Дарвина известно, что он к своей корреспонденции относился очень внимательно и на все письма отвечал. Но на самом деле очень хочется, чтобы было так, это же создает замечательную драматическую историю. Вся современная синтетическая теория эволюции и основана на соединении идей о естественном отборе и субстрате, на который отбор действует.
Одним из хорошо обоснованных возражений против Дарвина был так называемый«кошмар Дженкина» (1867), по имени человека, который его придумал. Он состоит в следующем: представим, что у кого-то из вас случайно появился какой-то новый, очень хороший признак. Дальше, у каждого живого существа по двое родителей, поэтому у следующего поколения будет уже только половинный признак, и т.д. – и это очень скоро размоется. Через несколько поколений отбору не на что будет действовать, и потомки этой особи будут неотличимы от всех остальных. И замечательная вещь, которая проистекла из понимания генетики, показала, что на самом деле происходит не так, что есть дискретные единицы наследственности – гены, пока про их физическую природу можно даже не говорить, и влияние отбора проявляется в том, что частота вариантов этого гена из поколения в поколение меняется. Если отбора нет, если ситуация нейтральна, то есть известная теорема, что при отсутствии отбора частота вариантов гена в одном и в другом поколении будет одинаковой. Это довольно простая выкладка, называется «закон Харди-Вайнберга» (1908). Если же отбор есть, то особи, обладающие благоприятным признаком, будут выживать чуть лучше и иметь чуть больше потомства, и тогда в следующем поколении частота соответствующего варианта будет чуть больше. И мутации, новые признаки появляются, действительно, случайно, и они могут уйти в небытие, что чаще всего и происходит, но иногда под действием отбора могут совсем вытеснить то, что было раньше, и тогда происходит полная смена варианта гена. Это не очень сложно, и в начале прошлого века это уже поняли.
Теперь мне на две минуты потребуется провести биологический ликбез (слайд 2). Нужно знать следующее: есть ДНК, это очень длинная молекула, она состоит из 4-х типов элементарных единиц (нуклеотидов), у человека ее длина 3 млрд., у бактерий – 3 млн. В ней бывают гены. Гены – это участки ДНК, которые кодируют белки. А белки – это то, что работает в клетках: ферменты, строительные материалы. Белок в первом приближении – это тоже линейная молекула, состоящая из мономеров (аминокислот), из другого стандартного алфавита. ДНК скручена в спираль, а белок тоже скручен в компактную глобулу, но это уже не очень существенно. И перед геномом есть участки ДНК, которые ничего не кодируют, а отвечают за регуляцию: когда будет экспрессироваться белок, а когда нет. Пока этого должно хватить.
С чем имеет дело современная эволюционная биология? Представим себе игру в испорченный телефон (слайд 3), только человек, который говорит, говорит не одному, а сразу двум. И вот в разные стороны происходит передача какого-то сообщения, и все время с искажениями, так, что к последним крайним особям этого ряда пришло совсем не то, с чего начали. И важно то, что то, что услышали двое соседних, которые услышали от одного и того же, отличается между собой не очень сильно, а то, что услышат два члена, далеко отстоящих друг от друга, очень отличается, потому что много актов передачи прошло. Теперь представим себе, что мы ничего этого не знаем, а просто смотрим на целый ряд разных сообщений – последовательностей белков. Некоторые из них похожи, кто-то больше, кто-то меньше (слайд 4). И вот, мы берем самых похожих и смотрим на то, какой у них мог бы быть общий предок (слайд 5). И вообще считаем, что он являются ближайшими родственниками друг друга. И дальше поднимаемся по это цепочке, всякий раз считая, что самые похожие белки – это те, которые происходят от общего предка (слайд 6). И, поднимаясь по этой цепочке, мы можем реконструировать их эволюционную историю и сказать, какие белки разошлись недавно, а какие давно.
Идея этого, как всегда, принадлежит Крику. А первые подсчеты такого сорта сделал Марголиаш в 1963 году. Он просто взял один конкретный белок у разных существ и посмотрел число различий в его последовательности в разных парах. Результаты оказались с одной стороны, ожидаемыми, с другой стороны, разумными. Белок состоит из 104 аминокислот. Число различий между лошадью и свиньей было 3, между лошадью и тунцом – 19, а лошадью и дрожжами – 44. И это примерно соответствует нашим преставлениям о том, как эти существа друг на друга похожи.
Первые попытки рисования деревьев (слайд 7) – это примерно тогда же Полинг (тот Полинг, который Лайнус Полинг) и Эмиль Цукеркандль. А вот эта картинка (слайд 8) – типичное дерево из современной статьи. Тут тоже взят один белок, и много разных существ, и это то, к чему все привыкли. Замечательно другое: Та процедура, о которой мы рассказывали, т.е., последовательное объединение, заодно реконструирует последовательности во внутренних узлах этого дерева. Сейчас есть наука, которая называется молекулярная палеонтология. Вот мы возьмем белок, и будем реконструировать его историю. А потом будем смотреть на его физические свойства и по этому будем пытаться реконструировать, как разные животные жили когда-то давно. Например, то, что я показываю (слайд 9), – это зрительный пигмент динозавров. Измерили его спектр поглощения, оказалось, что он очень хорошо поглощает в области красного спектра, а это характерно для существ, живущих в сумерках, и после этого стали, с некоторой долей юмора, обсуждать, что, по-видимому, динозавры охотились вечером. Сейчас этим занимаются все больше.
Теперь можно обсудить, какая польза в народном хозяйстве от этой деятельности. Я не сказал, что, когда мы рисуем филогенетические деревья, то считаем, что количество накопленных замен примерно равно прошедшему времени. Вот это дерево (слайд 10 слева) не похоже на другие: у него есть основной ствол и много коротеньких веточек. Это эволюция штаммов (разновидностей) вирусов гриппа. Он меняется очень быстро, поэтому это как раз то, что мы можем увидеть в реальном времени. Это дерево штаммов, циркулировавших с 1983 по 1998 гг. Видно, что если кто-то один оказывается удачливым, то он дальше становится источником для следующих поколений. Вот тут, например (показывает), сосуществовало какое-то время две основных линии, а потом одна все-таки исчезла.
А картинка с ВИЧ, то есть с вирусом СПИДа (слайд 10 справа). И это, наверно, первый случай, когда теория молекулярной эволюции применялась в судебной практике – не эволюцию судили, а эволюция была доказательством. Ситуация была такая: один дантист во Флориде заразил кучу своих пациентов СПИДом, и когда его судили, адвокат сказал: «Как же так, говорят, что он один всех заразил, а последовательности вирусов у всех разные». Дело в том, что ВИЧ меняется совсем быстро, и даже внутри одного человека живут популяции несколько различающихся вирусов. И тогда нарисовали это дерево и показали, что штаммы вируса, выделенные из дантиста, и штаммы, выделенные из пациентов, образуют плотную ветку, т.е., являются ближайшими родственниками друг другу. А порядок их ветвления соответствует записям в книжке дантиста, т.е., он их заражал в том порядке, в каком они записывались на прием.
И еще один пример пользы в народном хозяйстве, то есть, скорее, вреда – это устойчивость бактерий по отношению к лекарствам (слайд 11): мы пытаемся лечить что-то антибиотиками, бактерии приобретают устойчивость к ним, и антибиотики перестают действовать. Бывают разные механизмы, но один из них состоит в том, что белок, который разлагает антибиотик и делает его безвредным для бактерий, меняется, когда мы начинаем применять новые лекарства, которые он раньше разлагать не мог. То есть, начинают с природного антибиотика, выделенного из каких-нибудь существ, скажем, грибков или актиномицетов. Но природные антибиотики – это средства борьбы микроорганизмов друг с другом, и они боролись друг с другом гораздо дольше, чем мы пытаемся лечить свои болезни. Поэтому были и какие-то средства защиты от этого антибиотика, например, как в нашем случае, бактерии умели его разлагать. Тогда мы начинаем усовершенствовать антибиотик, и бактерии его сначала разлагать не могут. Но тогда белок, который его разрушал, тоже начинает меняться, чтобы разрушать теперь уже эти новые антибиотики. В природе такая же гонка вооружений происходит.
Здесь речь идет о конкретном белке, который дает устойчивость к антибиотику уже третьего поколения. Отличие его от исходного состоит в пяти позициях – это пять мутаций. Авторы статьи сделали следующее: они синтезировали все возможные промежуточные варианты исходного белка, с одной мутацией, двумя и так далее, и посмотрели, какие из них дают устойчивость. Тут существенно вот что: ясно, что трудно себе представить, что все пять мутаций произошли одновременно. Поэтому они должны были происходить последовательно, и каждая последующая мутация должна давать селективное преимущество по сравнению с предыдущей. Когда вы делаете точечные замены, каждый белок должен быть более эффективным, чем предыдущий, потому что, если он будет хуже, этот вариант никогда не закрепится, не заменит существующий. И оказалось, что есть только один путь, который удовлетворяет этому критерию.
Почему это важно для теории эволюции. Иногда говорят: «Как же вы хотите, чтобы у вас были изменения, у вас же промежуточные формы будут такими уродами, которые ни к чему не приспособлены и выживать не будут». Оказывается, что нет: этот пример показывает, что есть последовательность эволюционных событий, когда у промежуточных форм, каждый новый вариант лучше предыдущего.
А есть и второе частое возражение: «Смотрите, вот средняя длина белка примерно 300 аминокислот. Разных аминокислот – 20. Поэтому разных возможных белков – 20 в степени 300, очень много. Как же вы хотите, чтобы у вас случайно образовались современные белки, если перебором вы этого никогда не достигнете». Это тоже неправда, потому что перебор охватывает небольшое число позиций. Вам не нужно перебирать все, а достаточно поменять одну позицию, посмотреть, что было и что получилось, и, если стало лучше, то это стало новой нормой, и дальше меняется следующая позиция. Пример с лекарственной устойчивостью показывает, как это бывает.
Вообще, это все достижения последних лет, когда стало много последовательностей и стало возможно не просто махать руками, а что-то предъявлять в качестве доказательств. И это, по-моему, довольно красиво и довольно убедительно. Второе, что стало как следует ясно тоже в последнее время, – это что белки, помимо способа эволюционировать точечными изменениями, еще могут и обмениваться большими фрагментами (слайд 12). То, что нарисовано здесь одинаково – это родственные кусочки в белках. Эти белки делают примерно одно и то же, но эти кусочки составлены в них по-разному. То есть, когда вы хотите сделать большой разумный белок, вы можете, его, грубо говоря, отобрать по частям, и только потом эти части приблизить друг к другу. Например, у вас был белок, который умел хватать один субстрат, и другой, который умел хватать другой субстрат, и если вы сумеете сделать из них химеру, то она сможет хватать оба субстрата и, если повезет, катализировать реакцию между ними. И таких примеров – глобальных перестроек в белках – накоплено очень много. А такие перестройки уменьшают перебор до вполне обозримых величин и, стало быть, времен.
Откуда вообще берутся новые белки? Во-первых, как я сказал, за счет перетасовки частей старых. Во-вторых, гены могут дуплицироваться (слова «гены» и «белки» я употребляю через раз, имея в виду, что в первом приближении между ними есть взаимно однозначное соответствие; в геноме происходят изменения на уровне ДНК, а видим и изучаем мы их на уровне белка). Могут происходить дупликации, когда вместо одного гена стало два, сначала идентичных, а потом они расходятся и набирают разные функции. И эти функции могут быть очень интересными. Например, кристаллины, белки хрусталика глаза: это молодые белки, они могут быть очень специфичны для узких групп зверюшек. По происхождению это все ферменты, т.е., белки совсем другой функции, а здесь от них требуется, чтобы они давали прозрачный кристалл. Или, например, у рыб, которые живут в холодных морях, есть белки-антифризы. Они появились, потому что требуется, чтобы у них не образовывались хрусталики льда. Они тоже рекрутированы из белков совсем другого происхождения. Они похожи сейчас по строению, у них основное – это длинные периодические повторы, но по происхождению совершенно разные, это видно по последовательности. Смотрели на северную треску, и на антарктическую нототению, это совершенно разные таксоны, у которых конвергентно образовались белки с новой похожей функцией.
Еще стандартный вопрос: «Вот вы рисуете деревья, а откуда вы знаете, что они правильные?» Во-первых, можно смоделировать эволюцию, а потом посмотреть, воспроизводит ли ее наше дерево. Можно еще нарисовать дерево по одной половине белка и отдельно по другой, и хорошо бы, чтобы они были одинаковым, потому что эволюция для них происходил одновременно. Есть и другие способы, но, в любом случае, это можно проверить. Кроме того, можно смотреть не только на согласованность деревьев для левой и правой половин белка, но и согласованность деревьев для разных белков из одного и того же набора организмов. И оказывается, что они действительно похожи. И, кроме того, эти деревья согласуются со здравым смыслом, они похожи на те, которые строили палеонтологи и морфологи, до тех пор, пока они не начинали спорить друг с другом. Это дает повод думать, что те деревья, которые мы строим, адекватные, и с их помощью можно заполнять какие-то лакуны. А после этого начинается нормальная деятельность по сопоставлению молекулярных и морфологических данных. Палеонтологическая летопись при этом дает привязку по времени, потому что вы видите, когда появляются на этом дереве таксоны.
Вот замечательная картинка (слайд 13), которая ничему не служит, просто, видимо, это первое дерево, оно взято из записной книжки Дарвина.
Ну вот, а когда у вас есть достоверное молекулярные деревья с хорошим разрешением, то дальше можно вернуться назад, посмотреть на морфологические признаки и посмотреть, как эти морфологические, поведенческие, и всякие другие признаки, проявляются на дереве. И это очень большая, красивая и одна из последних областей, которыми люди много занимаются. Оказывается, что иногда молекулярные деревья вызывают переоценку таксономий. Когда таксономия не совпадает с морфологическим деревом, то часто оказывается, что есть и какие-то другие морфологические признаки, которые с деревом согласованы, но которые раньше считались не важным. То есть, это иногда дает довольно сильную переоценку морфологической картины.
Долгин. Может быть, какой-нибудь пример такого пересмотра?
Гельфанд. Пожалуйста. Есть южноамериканская птица тукан, с колоссальным клювом, примерно с саму птицу. Ее ближайшие родственники, с маленьким клювом – одни из Старого Света, а другие – южноамериканские. И думали, естественно, что те группы, которые с маленьким носом, – родные друг другу, а с большим – «двоюродные». Оказалось, что нет, что тукан родственен южноамериканской группе, у которой маленький нос, а африканские и азиатские – это отдельная группа. То есть, морфологический признак, размер клюва, тут не является определяющим. Даже ясно, почему – еще Дарвин на галапагосских вьюрках видел, что размер клюва – очень подвижный признак. Вот еще пример: секвенировали кусочки генома мамонта, и оказалось, что он является ближайшим родственником азиатскому слону, и двоюродным – африканскому, и еще, кроме того, оказалось, что африканских слонов два вида. Раньше на это не обращали внимания, хотя замечали, что внешний вид тех, кто живут в саванне и тех, кто живут в пустыне, отличаются друг от друга. А оказалось, что это совершенно две разные популяции, которые не скрещиваются. Или, скажем, оказалось, что киты – ближайшие родственники гиппопотамов, потом и палеонтологи нашли промежуточные формы. Ну, про это еще в Книге Иова было написано, там Левиафан и Бегемот…
Теперь мы можем смотреть на совсем полные геномы. Геном – это вся ДНК, которая есть в данном живом существе. Я сначала расскажу байку. Был такой британский математик Карл Пирсон, от которого много чего осталось такого, чему учат в университетах. Его в какой-то момент призвали в армию, там направили в авиацию, а там, узнав, что он статистик, придумали ему правильную задачу. Чем хороши королевские вооруженные силы, так это тем, что там правильные задачи ставят правильным людям. Задача была такая: надо было броней укреплять самолеты, потому что были потери. И генералы решили, что в самолетах нужно посчитать дырки от пуль, и в тех местах, где их больше, ставить броню, потому что ясно же, что именно в эти места пули чаще попадают. Я не знаю, легенда это, или нет, но тогда Пирсон аккуратно спросил: «А в каких самолетах считают?» И когда ему объяснили, что в тех, которые возвращаются с задания, он сказал: «Нет, нужно укреплять те места, где дырок нет вообще. Потому что это означает, что если пуля в это место попала, то самолет до аэродрома не долетит».
В современной геномике используется та же идея. Все время идет постоянный процесс мутаций. И те участки, которые являются консервативными и не меняются, являются функционально важными. Когда стали на это смотреть, первое, что немедленно увидели, были гены, это естественно, а во-вторых, оказалось что консервативны регуляторные участки перед генами, и это сейчас отличный способ искать регуляторные участки.
И еще увидели, конечно, что геномы действительно очень похожи. Два человека отличаются в одной позиции на тысячу, а человек от шимпанзе в одной позиции на сто. То есть, 99% генома у нас с шимпанзе общие. На это есть казуистическое возражение от креационистов: «А что вы удивляетесь? Человека и шимпанзе делали из похожих деталей, вот они и похожи. Ну вот «Волгу» и «Газель» тоже делают из похожих деталей, вы же не удивляетесь, что они похожи».
Но, оказывается, мы видим множество следов эволюционных событий, потому что в геноме история очень хорошо записана. Когда есть одинаковые улучшения, скажем, новые гены, то это не очень хорошо, чтобы доказывать эволюцию: всегда можно сказать, что «из похожих деталей делали». А вот одинаковые ухудшения – это, по-видимому, разумно можно объяснить только тем, что они произошли у общего предка.
Например, ген одного из ферментов пути синтеза аскорбиновой кислоты. Он есть у большинства млекопитающих, но не функционален у приматов, поэтому мы должны аскорбиновую кислоту получать с пищей, это витамин С. То есть получается, что или сломался у общего предка приматов, или нам придется вообразить, что этот ген сломался одновременно и целенаправленно много раз у разных обезьян, что маловероятно. То есть, приходится признать, что все-таки существовал общий предок приматов. А после того, как ген перестал быть функционален, он постепенно разрушается, но, поскольку времени прошло не очень много, мы его остатки видим в геноме. И таких обломков генов мы видим очень много.
Второе, что мы видим, глядя на много геномов, это то, что они совершенно не оптимизированы под существующую жизнь. Есть много мутаций, которые чуть-чуть вредные, но при этом не настолько вредные, чтобы сразу же исчезнуть из популяции. Например, тот же дефект синтеза аскорбиновой кислоты у приматов. Пока вы живете в Африке и питаетесь фруктами, этот ген вам не очень важен. Но, если популяция расширяется и вы попадаете на север, то это становится важным фактором отбора.Светлана Александровна Боринская будет об этом говорить в следующий раз, а я приведу несколько другой пример. У взрослых приматов и вообще у млекопитающих взрослые особи не могут перерабатывать молочный сахар. Это понятно, зачем нужно было: чтобы не было конкуренции между старшими и младшими детьми за доступ к мамочке. Есть специальный регуляторный механизм, который выключает синтез этого фермента на каком-то году жизни. У многих людей сейчас этот механизм разрушен, там случилась точечная мутация, которая попортила регуляторный сайт. Наблюдение состоит в том, что у скотоводческих народов доля людей с таким вариантом гораздо больше, чем у земледельческих.
Еще один вопрос против, который могут задавать: «Посмотрите, какие все разные! Разве можно достичь такого разнообразия какими-то точечными мутациями в генах?» И ответ на это, который тоже становится ясен и подтверждаем сейчас – это то, что многие важные изменения происходят не в генах, а в регуляторных областях. У нас есть гены, которые отвечают за развитие организма. Они регулируют работу других генов. В онтогенезе, в происхождении отдельного организма, после того, как слились яйцеклетка и сперматозоид, есть очень большая программа развития, которая определяет, в каком порядке какие клетки делятся, где закладываются будущие органы, и так далее. И очень маленькими изменениями на этом уровне можно достичь очень больших изменений в морфологии. Вот еще пример: есть ген, который регулирует развитие передней конечности: какое время растет хрящ, прежде, чем окостеневает. Сделали вот что: взяли регуляторную область – не ген! – летучей мыши и пересадили обычной мыши. Больше не сделали ничего. Передние лапы стали на 15 % длиннее.
Я обещал рассказать, что, имея хорошее молекулярное дерево, мы можем интерпретировать какие-то глобальные изменения на уровне морфологии. Вот палочники, они бывают крылатые, бывают совсем бескрылые, а бывают с зародышами крыльев (слайд 14 слева). И когда это нарисовали на молекулярном дереве ( слайд 14 справа), то оказалось, что потери и приобретения крыльев на этом пути случались неоднократно, таксономию нужно пересмотреть, плюс было сделано предсказание, что сохранились они потому, что гены, которые участвуют в развитии крыла, еще для чего-то нужны. Потому что потерять сложный признак довольно легко, а вот сделать так, чтобы он вернулся – сложнее. Поэтому хочется думать, что эти гены отвечают и еще за что-то, и поэтому сохранились, а будут ли они работать еще и на развитие крыла, зависит от небольших изменений, которые могут происходить в обоих направлениях.
И еще одна история того же сорта. На Тихоокеанском побережье Америки был ледник, который отступал, и открывались ручьи, которые стекали в океан. В океане жили трехиглые колюшки, с шипами и плотной чешуей (слайд 15 слева). И в каждом ручье сейчас живет свой вид колюшек, которые без шипов и почти что голые (слайд 15 справа). Первое, что выяснили, это то, что ручьи заселялись независимо, но это естественно, они друг от друга географически отделены. А дальше оказалось, что различие «вооруженного» варианта и «голого» определяется одним геном, и в море голые особи встречаются тоже, только их мало, потому что в море много хищников, и там голой рыбке жить плохо. Когда стали заселяться ручьи, «победили» голые, потому что там быстрое течение, таскать на себе броню неудобно, а хищников, наоборот, нет. Самое поразительное, что эти изменения случились всего примерно за десять тысяч лет, а не за миллион, т.е., практически за обозримое время.
Дальше можно измерять скорость эволюции отдельных генов, и это важно, потому что показывает, как накапливаются изменения и как происходят преобразование. Когда стали рисовать деревья для разных семейств генов, то оказалось, что топологически они похожи, а вот длина веток разная. И был сделан вывод, что важные белки эволюционируют медленно, а всякие относительно маргинальные – быстрее, то есть, тут идет стабилизирующий отбор против изменений в важных белках. Они все равно происходят, но медленнее.
Есть, впрочем, и ситуации, когда полезно изменяться. Один пример я уже рассказал – это вирусы. Вирусы эволюционируют быстро, то есть новые варианты вирусов имеют преимущества перед старыми, потому что перед ними стоит страшный противник в виде иммунной системы, которая быстро научается распознавать вирусы. А после этого она глушит существующий вариант и он перестает размножаться в организме и распространяться в популяции. В этом и состоит функция иммунитета. Новый вариант вируса, к которому иммунитета нет, является заразным, вызывает эпидемии и так далее.
Второй такой же пример: похожие отношения у сперматозоидов и яйцеклеток, которые стремятся избежать того, чтобы их оплодотворили. И отбор на изменения в клетках зародышевого пути, точнее, в их рецепторах – это важный фактор видообразования: последовательности рецепторов быстро меняются, и если у вас популяции по каким-то причинам оказалась репродуктивно изолированные, например, Панамский перешеек вырос из океана, то довольно быстро виды по двум сторонам барьера расходятся, потому что сперматозоиды одних перестают узнавать яйцеклетки других. И это очень простой и очень быстрый механизм видообразования в классическом смысле.
И, перекидывая мостик к следующей лекции, которую будет рассказывать Света Боринская про эволюцию человека, очень интересно узнать, какие изменения происходили на пути обезьяна–человек. Через два года будет 150 лет от знаменитого спора (30 июня 1860 г.) оксфордского епископа Сэмьюэла Уилберфорса и Томаса Гексли (1825-1895) про теорию эволюции. У них состоялся диспут, хороших записей не сохранилось, поэтому толком, что там происходило, не известно. Мы знаем, что Гексли написал длинное письмо Дарвину, но оно не сохранилось. А самый известный анекдот такой: Когда Уилберфорс спросил Гексли, по какой линии он происходит от обезьяны, по отцовской или по материнской, тот пробормотал человеку, который сидел рядом и как раз это записал: «Сам Господь отдал его в мои руки», – и после этого порвал епископа, как Тузик грелку. Сказал он, в очень грубом пересказе, вот что: посмотрите, каков я по сравнению с обезьяной, и каков епископ по сравнению с Богом, и сравните тенденции. А когда год назад наш патриарх на каких-то посиделках в Кремле произнес почти дословно то же самое, что, мол, мы будем верить, что человек сотворен Богом, а кто хочет, пусть верит, что он произошел от обезьяны, он сорвал аплодисменты за то, что так ловко отбрил дарвинистов. Это к вопросу о состоянии умов в викторианской Англии и в современной России.
Итак, берем геномы человека, разных обезьян, нескольких более далеких родственников – мышей и крыс, например. Их можно сравнивать, и из этого вытекает то, много всяких изменений происходит именно в регуляторных областях гена. Это уже давно заметили, что человек – это просто не до конца оформившаяся обезьяна. Смотрят на дупликации генов в линии человека. И это гены, которые потенциально тоже повлияли на это превращение, это нововведения в человеке по сравнению с ближайшим родственником – шимпанзе. И интересно еще смотреть на те гены, которые менялись очень быстро, те, на которые был отбор на изменения. Банальный пример – это гены иммунной системы, но оказывается, что есть и другие гены, которые у человека эволюционируют быстрее, чем у других приматов. Один из них был уже известен – это ген, мутация которого у человека приводит к микроцефалии. То есть ген, который отвечает за размер мозга, у человека очень быстро эволюционировал. И еще проявились гены, которые оказались уже известны медицинским генетикам, потому что были как-то связаны с развитием нервной системы.
Все. Перед вопросами – рекламная пауза. Есть новая научная газета, называется«Троицкий вариант» (которую будут издавать разные научные люди), и вот еепилотный номер. В редколлегии была дискуссия, продавать его «по-настоящему» или раздавать так, и решили раздавать, но я на всякий случай принес шляпу для пожертвований.
Долгин. И что же из этого всего следует?
Гельфанд. Первое и, пожалуй, то, что мы чувствуем на собственной шкуре – это то, что сейчас биология меняется с фантастической скоростью, мы себя чувствуем как внутри лавины, потому что поток данных такой, что это все интересно и замечательно, но немного страшно. Применительно к тому, что я рассказывал, многие эволюционные вопросы, которые еще недавно были до некоторой степени схоластическими – за счет чего накапливаются большие изменения структуры и функции, как они могут возникать от изменений в геноме, – сейчас можно измерить и показать.
Долгин. Т.е., иными словами, то, о чем рассказывал Кирилл Еськов – это было некоторым макроуровнем, показывающим, как сейчас рассматривают вообще эволюцию саму по себе с точки зрения организма в целом. То, что сказали вы – это доказательство уже через механизм.
Гельфанд. Да, Кирилл в начале лекции сказал, что будет говорить о том, что видно,
и отказался отвечать на вопросы о механизме, о чем как раз говорил я.
Долгин. Спасибо. Ваши взгляды совпадают? Не ваши с Кирилом, а взгляд с позиции макроэволюции и с позиции генетики.
Гельфанд. С одной стороны, это и есть то, что называется т�